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我院郑慧教授课题组《Molecular Cell》发表研究论文

作者:2019/12/05 02:35


201912月,我院郑慧教授课题组在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“Targeting UBE4A Revives Viperin Protein in Epithelium to Enhance Host Antiviral Defense的研究论文。

病毒的高频率基因突变和爆发流行,使得开发广谱抗病毒的治疗策略成为人们的迫切需求。Viperin是一种广谱而又强效的抗病毒蛋白。出乎意料的是,我们发现在病毒感染过程中,甚至在干扰素(IFN)直接刺激下,宿主的上皮细胞并不能有效诱导Viperin蛋白的产生。这显然极大浪费了Viperin蛋白在宿主上皮细胞中的抗病毒功效。既然上皮细胞是宿主抵抗很多类型病毒感染的第一道防线,如能恢复Viperin蛋白在上皮细胞中的高效表达,则有可能显著提高宿主的抗病毒防御能力。

为此,我们深入探讨了Viperin蛋白在上皮细胞中表达的调控机理。我们发现,病毒或IFN刺激可以诱导乙酰转移酶HAT1的表达,HAT1继而诱导Viperin 蛋白的赖氨酸(Lys) 197位发生乙酰化修饰。这一乙酰化修饰促进了泛素连接酶UBE4AViperin的结合。进而,UBE4A催化Viperin蛋白Lys206位发生K6类型的多聚泛素化修饰,从而导致Viperin蛋白在上皮细胞中迅速降解。我们发现,缺失UBE4A则能很好恢复Viperin蛋白在上皮细胞中的表达。

为了纠正上皮细胞表达Viperin蛋白无能的这一缺陷,我们进一步设计了干扰肽(interfering peptides, IPs)来特异性抑制UBE4AViperin的结合。我们发现其中一种干扰肽VIP-IP3恢复了上皮细胞产生Viperin蛋白的能力,从而增强了细胞的抗病毒活性。不仅如此,VIP-IP3显著增强了小鼠抵抗病毒感染的能力。这些发现可能为增强宿主广谱抗病毒能力,以及提高临床上干扰素抗病毒治疗的疗效提供了潜在的新策略。

师资博后袁玉康、博士研究生苗迎是该论文的第一作者。参与该论文研究的还有钱丽萍、张阳、刘超、刘锦、左宜波等。该研究由国家自然科学基金 (31370873, 31770177, 31970846)、国家重点研发计划(2018YFC17055002018YFC1705505)、江苏高校优势学科建设工程项目(PAPD)、国家青年千人计划(2014)、江苏省杰青(BK20130004)资助。