千亿手机app下载

我院周芳芳教授课题组《Molecular Cell》发表研究论文

作者:2020/07/28 01:50



20207月,我院周芳芳教授课题组在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“Acetylation-Dependent Deubiquitinase OTUD3 Controls MAVS Activation in Innate Antiviral Immunity”的研究论文。

在病毒感染中,宿主通过模式识别受体(PRR)启动的先天免疫迅速产生高水平的IFN-Is和促炎细胞因子以清除病毒。由于干扰素产生不足会导致慢性感染,而干扰素过多会导致自身免疫和/或炎性疾病,因此必须严格调节先天免疫反应,以有效应对入侵的病原体,同时避免过度的有害免疫病理。宿主如何控制调节网络以启动有效的抗病毒反应,同时防止先天免疫过度激活引起的免疫病理学?

在此项研究中,我们发现抗病毒先天免疫的静息和激活状态转换受到乙酰化依赖的去泛素化酶OTUD3的精确调控。首先,我们系统地进行了基于去泛素化酶DUB活性的筛选,发现OTUD3的酶活性被RNA病毒感染严重失活。OTUD3敲除的小鼠会促进先天免疫,抑制病毒的复制和更低的发病率。机制上,OTUD3直接切除MAVSK63连接的多泛素化,抑制MAVS的聚集和对下游信号蛋白的招募,最终降低抗病毒先天免疫应答。更有趣的是,我们发现OTUD3的去泛素化酶活性随着病毒的感染动态地变化,其催化活性依赖于129位赖氨酸的乙酰化,宿主细胞未被病毒感染时,OTUD3被乙酰化并保持高活性,而当病毒感染时,SIRT1被招募到细胞质与OTUD3结合,从而使OTUD3去乙酰化迅速失活,因此可以及时诱导抗病毒先天免疫。重要的是,流感患者中OTUD3的乙酰化水平与IFN-β表达呈负相关。这些发现表明OTUD3MAVS的一个负调控因子,并揭示了一个全新未知的调节机制,通过该机制严格控制OTUD3的催化活性,以确保宿主及时激活抗病毒防御。

据我们所知,这是我们首次了解到,去泛素化酶的酶活变化与宿主的抗病毒先天免疫之间存在着相互作用和联系,其中OTUD3是第一个被鉴定为乙酰化依赖性的泛素化酶。 OTUD3的这种精巧的调控方式,可防止先天性抗病毒免疫过度激活,避免有害的自身免疫疾病,并同时实现针对病毒的有效免疫应答。这些机制研究不仅加深了我们对宿主抗病毒防御机制的理解,而且为我们提供了有效干预抗病毒免疫的视角。

博士后张正奎奎、博士研究生方修武是该论文的第一作者。参与该论文研究的还有王帅、褚峰、凌莉等。该研究由中国科学技术部(2016YFA0502500)国家自然科学基金 (820410093157146031900650316714579175313931925013),江苏省国家自然科学基金(BK20180043),中国博士后科学基金会(2018M640522BX20180209),江苏省社会发展计划(BE2018651)以及由优先学术计划开发资助的项目,江苏省高等学校和研究生研究与实践创新计划(KYCX17_2036)的资助。